汉瑞药业（荆门）研发的HR2331-M06片段是非肽GLP-1受体激动剂Orforglipron的关键片段。。
。。Lilly团队经过大量的研究开发出了可工业化的HR2331-M04（CAS
：3047292-99-6）工艺路线：Evans辅基介导的烯丙基1,4-手性诱导加成反应构建HR2331-M04关键中间体
，，，，再经过还原脱Evans手性辅基、
、、构建饱和吡喃环，，，最终合成关键的HR2331-M06片段。
。。HR2331-M06片段手性控制的关键是如何控制HR2331-M04步骤中产生的非对映异构体杂质ent-M04
。。

      通过研究发现
：非对映异构体杂质ent-M04，，在此步异构体需要控制在1.5%内，，在后续衍生转化中HR2331-M06中的对映异构体杂质才能得到有效控制
。。。。为了有效控制该非对映异构体杂质
，，，我们对ent-M04形成机理也行了初步研究。。

       HR2331-M03到BL2331-M04的反应，，
，，是通过苄基噁唑烷酮Evans手性辅基诱导有机铜试剂对α,β-不饱和羰基化合物的1,4-加成反应。。。

      其手性诱导的挑战在于
：

      1
、、、、相对于环状α,β-不饱和羰基化合物的刚性结构来说，
，，BL2331-M03底物的α-羰基之间可以自由旋转
，，，形成S-trans和S-cis构象，，这两种构象对手性诱导造成挑战。。
。。

      3、、、HR2331-M04初始条件为
：将底物BL2331-M03用LiHMDS在THF中预处理，，， 然后在-40℃以下与烯丙基氯化镁Turbo格氏试剂的有机铜试剂反应。。。。有理由相信，，，Turbo格式试剂在溶液中的结构状态对手性诱导加成反应也有非常直接的影响。。。

      我们知道，，，，除了有机锂化合物之外，，格氏试剂RMgX 也是合成中应用最广泛的反应性试剂之一。。因此，，人们投入了大量精力来研究其在固态和溶液中的结构，，，，因为了解高活性试剂的结构对于理解其高活性的原理至关重要。。。当这些化合物的结构特征被理解之后，，
，，就有可能对其活性进行调节。。。这一点对于 Knochel 等人引入的“Turbo格氏”试剂 iPrMgCl·LiCl（1(iPr)·LiCl）尤其适用，， 它具有很高的动力学碱性，，有利于在取代芳香族和杂芳香族卤化物上进行卤素/镁交换，
，，而非对诸如氰基、、、酯基等敏感官能团进行亲核攻击。
。。此外，，
，由于存在 LiCl，，，生成的芳基镁物种的溶解性也得到了改善
。。

      然而，，迄今为止，，文献中仅对氯化锂对格氏试剂的作用方式提出了一个推测
：即氯化锂使RMgX 低聚物解聚，，，，并与之配位形成一个四元环 MgClLiCl 结构的 1·LiCl。。。
。

Turbo格式试剂的Schlenk平衡

格式试剂的Schlenk平衡

      因此在控制格式试剂以及Turbo格式试剂的Schlenk平衡方面存在诸多挑战，
，，，温度、、浓度、、添加物都会对反应产生影响
，，，，导致工艺的重复性差，
，，对工艺的Robust提出了很大的挑战。。
。

      Ben L.Feringa研究铜催化Turbo格氏试剂对α,β-不饱和羰基化合物的对映选择性 1,4-加成反应中，，
，明确的指出不对称加成反应具有明显的溶剂依耐性；同时确定我们推断，，，Schlenk平衡是决定溶剂依赖性的最重要因素。。。
。Benn及其同事证明，，在乙醚中
，，EtMgBr和Et2Mg之间的施伦克（Schlenk）平衡倾向于生成溶剂配位的EtMgBr.OEt2。。相比之下，，在四氢呋喃中，，，溶液中主要存在的是 R2Mg和MgBr2。。。。此外，，，，已知在任何溶剂中，，，向格氏试剂溶液中加入二氧六环都能部分促使施伦克平衡向 R2Mg 的形成方向移动。。
。

      铜促进的前手性底物活化的一般化配位模式，，
，
，其中MR 为一个主族有机金属，
，，X 为卤素，，，，D 为一个一般的双电子供体，，“桥”为一个一般的阴离子配体。。当然，，，扩展到类似的等电子片段（例如 NR 代替 O 等）也是可行的。。。
。

      研究发现
：单烷基格式试剂（RMgBr）与双烷基格式试剂（R2Mg）与亚铜离子的反应会生成不同的活性铜物种
，，，导致1,4-不对称加成反应的机理发生改变。
。。。中性的烷基铜试剂导致区域反应性、
、、
、EE值均大幅下降。。

      基于上述挑战，
，
，我们经过大量的研究，，找到了最佳的控制策略
，，，
，非对映异构体在反应中得到了有效控制（小于1.5%），，
，，工艺的Robust得到了很大的改善，，实现了中试放大。。。。